妊娠合并淋巴瘤(別名：妊娠合并淋巴腺瘤)
妊娠合并淋巴瘤是由什么原因引起的?
(一)發(fā)病原因
已證明，很多動物如雞、小鼠、貓和牛的惡性淋巴瘤可由病毒引起。在人類，雖然多年來人們考慮到淋巴瘤的某些臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、多汗、白細胞增高等在許多方面很像感染，直到近年才證明部分淋巴瘤確為病毒所引起。
有關(guān)淋巴瘤的病因研究大多是從高發(fā)區(qū)或高發(fā)人群開始的。
1.病毒 人類淋巴瘤最早證實的是Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關(guān)。在中非此病主要發(fā)生于3～12歲的兒童，與一定氣候條件有關(guān)，可占當?shù)貎和[瘤的半數(shù)以上，只有5%的患者年齡超過20歲。在世界其他地區(qū)雖然也有散發(fā)的病人，但均屬較罕見的病例。通過細胞生物學(xué)技術(shù)業(yè)已證明在Burkitt淋巴瘤98%的腫瘤中可找到EB病毒的基因組，但在散發(fā)的Burkitt淋巴瘤中則只有15%～20%含有EB病毒。流行區(qū)病人EB病毒的殼抗原抗體全部陽性，且滴度高。殼抗原陽性的兒童中發(fā)生此種腫瘤的風險為對照組的30倍。用EB病毒感染某些猿類，可引起與Burkitt淋巴瘤相似的惡性淋巴組織增生病變。因此，目前認為本病是非洲兒童在嬰幼兒期重度和持續(xù)EB病毒感染，免疫功能受到抑制，癌基因被激活，導(dǎo)致B淋巴細胞惡性增殖的后果。目前認為由蚊子傳染的瘧疾僅是一種輔助因素，瘧疾感染使淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)發(fā)生改變，對病毒的觸發(fā)癌變作用易感。B細胞的感染受T淋巴細胞控制，病毒的核蛋白質(zhì)(如EBNA-2，EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可誘導(dǎo)B細胞增殖。
在HD患者中EB病毒感染也較常見，但二者之間的關(guān)系目前尚不清楚。EB病毒感染與鼻咽癌及傳染性單核細胞增多癥相關(guān)。文獻中已有很多報道HD可與后者并存或發(fā)生于先前患過傳染性單核細胞增多癥的病人。最近的研究通過PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)50%的R-S細胞表面有EB病毒的基因組成其殼RNA，在混合細胞型最為多見。因我國淋巴瘤與EB病毒的關(guān)系也很受重視。由于我國為EB病毒的高感染區(qū)，正常人群中EB病毒的感染率很高。
另一重要發(fā)現(xiàn)是成人T細胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等從一例蕈樣霉菌病腫瘤組織中分離到C型RNA病毒，稱之為T細胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。這是一種很特殊的反轉(zhuǎn)錄病毒，核心為單股的RNA，外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和反轉(zhuǎn)錄酶)3種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。經(jīng)Gall等證明與以后法國學(xué)者Montagnier分離的AIDS病毒近緣(人獲得性免疫缺損病毒，HIV)。至今，已在近10名T細胞淋巴瘤患者的腫瘤標本中分離到這種病毒(HTLV)，認為是一種高度特異性的病毒。與此同時，日本學(xué)者根據(jù)對成人T細胞淋巴瘤的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)高發(fā)于四國南部和九州，發(fā)病高峰在夏季，患者多從事農(nóng)業(yè)、漁業(yè)與林業(yè)，并常有過去營養(yǎng)條件差容易受到熱帶病感染等因素，考慮很可能與病毒和(或)絲蟲病感染有關(guān)。他們也獨立地分離出RNA病毒，稱之為ATLV。經(jīng)過研究ATLV與HTLV相同，也是成人T細胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通過大量血清學(xué)研究，我國的T細胞淋巴瘤與HTLV-1(或ATLV)并無肯定關(guān)系。迄今，我國僅有4例與HTLV-1(或ATLV)有關(guān)的病例報道。
病毒引起淋巴瘤的詳細機制尚不完全清楚。病毒的復(fù)制與一種逆活化因子(tax)的產(chǎn)生有關(guān)，后者誘導(dǎo)REL基因的表達，使細胞增殖。需要通過另一些因素使細胞惡性轉(zhuǎn)化。在高發(fā)區(qū)很多人感染了HTLV-1，但只有少數(shù)發(fā)生T細胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遺傳因素可能具有一定重要地位。
2.免疫抑制 淋巴瘤的發(fā)生與免疫抑制密切相關(guān)。因器官移植需長期服藥抑制免疫機制的病人，淋巴瘤的發(fā)生率明顯高于一般人群，而且原發(fā)于結(jié)外的較多，有一組報告可高達69%。此外，中樞神經(jīng)受侵也遠高(28%)于一般淋巴瘤病人(1%)。所用免疫抑制藥對淋巴瘤的發(fā)生也有影響。在應(yīng)用環(huán)磷酰胺為主的方案中，淋巴瘤占原發(fā)癌的26%，且發(fā)生的較早。而應(yīng)用硫唑嘌呤(依木蘭)類的則只占11%。應(yīng)用抗CD3單克隆抗體的病人，淋巴瘤占第2個原發(fā)癌的64%。另一個受到廣泛注意的事實是，很多原發(fā)性免疫缺損及獲得性免疫缺損(AIDS)患者也易發(fā)生淋巴瘤和其他腫瘤。尤其是同時伴有EB病毒感染的病人，淋巴瘤的發(fā)生率更高。
3.細菌感染 近年有報道胃幽門螺桿菌(Hp)不但可導(dǎo)致慢性胃炎、胃癌，也可引起胃淋巴瘤的高發(fā)。有的病人經(jīng)抗生素治療后淋巴瘤可縮小。美國有些權(quán)威組織如NC-CN近年所制定的治療規(guī)范中，已經(jīng)把抗生素治療定為黏膜相關(guān)淋巴瘤(MALT)的首選方法。這是應(yīng)用抗生素治療腫瘤的第1個范例。
4.環(huán)境因素 美國早年曾報告中西部農(nóng)民中由于使用殺蟲劑和農(nóng)藥，淋巴瘤發(fā)病率高于正常人群數(shù)倍;美國海軍曾從事油漆輪船及曾接觸氟的退伍軍人中淋巴瘤發(fā)生率也高，但很難說明其機制。比較肯定的是原子彈受害者，曾接受1Gy以上輻射的廣島居民及曾因脊柱炎進行照射治療的病人，淋巴瘤的發(fā)生率均高于正常人群2倍。臨床上曾接受放射及化學(xué)治療的HD病人發(fā)生第2個原發(fā)癌的明顯增多，特別是大細胞淋巴瘤，且常侵犯消化道。
5.其他 某些先天性免疫缺陷病，如毛細血管擴張性共濟失調(diào)、Wiscott-Aldreich綜合征、Chediak-Hig綜合征等亦常并發(fā)惡性淋巴瘤。其他長期應(yīng)用免疫抑制藥治療的所謂“免疫炎性(immunoinflammatory)”疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、Sj?gren綜合征(舍格倫綜合征)、免疫性溶血性貧血等亦可并發(fā)惡性淋巴瘤。14號染色體的長臂(q)易位，也與惡性淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。此外，早為人們所知的長期服用某些藥物(如苯妥英鈉、去氧麻黃素等)亦可誘發(fā)淋巴瘤。對惡性淋巴瘤的病因研究，顯示出多種因素與本病的發(fā)生有關(guān)，而其具體過程和詳細機制尚待進一步闡明。
(二)發(fā)病機制
1.非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病機制 由于淋巴細胞的分化階段不同，因而在受侵的淋巴結(jié)或淋巴組織中可出現(xiàn)不同階段的瘤細胞。在同一病灶中，可有低分化的瘤細胞，也可有分化較為成熟的細胞。隨著病變的進展，惡性淋巴瘤的組織學(xué)類型可有轉(zhuǎn)變，如結(jié)節(jié)型可轉(zhuǎn)變?yōu)閺浡汀?/p>
增生的腫瘤組織可呈單一細胞成分，但由于原始多能干細胞可向不同的方向分化，有時細胞成分可是2種以上或多種多樣的。
近年來由于單克隆抗體和免疫組化的廣泛應(yīng)用，已有可能辨別不同分化階段的T、B淋巴細胞。
發(fā)生于包膜下皮質(zhì)胸腺細胞的腫瘤通常是T細胞急性淋巴細胞白血病和淋巴母細胞淋巴瘤。所有其他T細胞淋巴瘤都是來自比較成熟的T細胞，CD4陽性，其中包括成人T細胞淋巴瘤(ATL)、蕈樣霉菌病、Sezary綜合征、多數(shù)所謂的周圍性T細胞淋巴瘤(國際工作分類中的彌漫大細胞、免疫母細胞和混合性淋巴瘤)及半數(shù)以上的T細胞慢性淋巴細胞白血病。有一些周圍T細胞淋巴瘤、近半數(shù)的T細胞慢性淋巴細胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病，CD8陽性。
B細胞淋巴瘤的特異性抗體較少，但有表面免疫球蛋白表達。最早期的B細胞表面有CD10、CD19的表達，細胞內(nèi)有終端轉(zhuǎn)移酶并有重鍵基因的重組。以后細胞表達CD20，細胞質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生μ重鍵，κ輕鍵基因的重組、λ輕鍵基因的重組及終端轉(zhuǎn)移酶脫失。這些代表發(fā)展中的前B細胞階段。細胞丟失CD10的表達以后即成為不成熟的B細胞，表面有IgM表達。以后細胞表面表達CD21受體(C3b)膜上產(chǎn)生IgD和IgM。所有B細胞的發(fā)展階段都是在抗原刺激下發(fā)生的，同時免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被啟動而分泌。此后，細胞丟失CD21、CD20和表面免疫球蛋白，獲得漿細胞的標記物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。這是細胞濾泡中心B細胞的發(fā)展過程，發(fā)生惡性變后即成為淋巴細胞淋巴瘤。
濾泡中心B細胞的成熟和免疫球蛋白基因的啟動均受T輔助細胞調(diào)控，但也有一些不明的B淋巴細胞。套細胞區(qū)的B細胞似乎相對比較少受T細胞的影響，這些細胞CD5陽性，這是一全T細胞標記物，似乎也與免疫球蛋白無關(guān)。
多數(shù)急性淋巴細胞的白血病來源于前B細胞，Burkitt淋巴瘤及白血病來源于表面IgM陽性的不成熟B細胞，多數(shù)濾泡性和彌漫性B細胞淋巴瘤來自成熟的或活化的B細胞。巨球蛋白血癥(Waldenstrom綜合征)和多發(fā)性骨髓瘤則來自分化的終末階段，慢性淋巴細胞白血病表達CD5，彌漫性中等分化淋巴瘤表達CD5及CD10，可能說明這些是來自套細胞區(qū)而不是濾泡中心的B細胞。
有些淋巴瘤的免疫分型及臨床表現(xiàn)還很混亂。彌漫大細胞淋巴瘤可能最不均一，可來自B細胞、T細胞及組織細胞。所以，這些病人的預(yù)后不完全取決于臨床分期。成人T細胞淋巴瘤從免疫表型來說是來自成熟的T細胞，但臨床表現(xiàn)很兇險，像來自不成熟T細胞的淋巴母細胞淋巴瘤。這些，都有待進一步研究，特別是不同基因在其中的作用。
2.霍奇金淋巴瘤的發(fā)病機制 絕大多數(shù)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性細胞遺傳學(xué)異常，這種異常隨不同病例而不同，且克隆內(nèi)異常也為異質(zhì)性，提示染色體不穩(wěn)定。許多病例顯示14q異常，類似B細胞性淋巴瘤，但很少發(fā)生t(14;18)的異常。2個研究組應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)(伴或不伴熒光免疫分型)，發(fā)現(xiàn)所有霍奇金淋巴瘤病例的RS細胞顯示克隆數(shù)值異常。早期報道中，約1/3的霍奇金淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)Bcl-2重排，但其他實驗室未檢測到Bcl-2重排。而且，在高反應(yīng)性組織中如反應(yīng)性扁桃體中也發(fā)現(xiàn)Bcl-2重排。與EBV有關(guān)的轉(zhuǎn)化蛋白能夠上調(diào)培養(yǎng)細胞中的Bcl-2，這一證據(jù)進一步表明Bcl-2表達與霍奇金淋巴瘤之間的關(guān)系。Bcl-2過度表達的免疫組化研究得到的結(jié)論并不一致。但是，Bcl-2表達似乎與組織學(xué)、EBV( )或t(14;18)易位無關(guān)，Bcl-2表達的增強可能存在于背景細胞，并且對霍奇金淋巴瘤的發(fā)病不起重要作用。但一個研究組應(yīng)用細胞遺傳學(xué)分析法，明確證實了腫瘤細胞存在Bcl-2重排，而不發(fā)生t(14;18)。最近，在霍奇金淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)新的凋亡抑制因子Bcl-X(L)，94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)為陽性，且大多數(shù)RS細胞為高強度表達。在非霍奇金淋巴瘤中表達率低(<20%)，但網(wǎng)狀中心淋巴瘤除外。故推測，Bcl-X(L)在RS中的異常表達對于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的發(fā)病原因。未發(fā)現(xiàn)Bcl-X(L)與EBV表達存在相關(guān)性。經(jīng)免疫組化分析，在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已檢測到P53抑癌基因表達。但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS細胞都無P53突變。
最近，Humboldt等報道，從HL病人淋巴結(jié)活檢樣本中，IκBα mRNA在HRS細胞中過度表達，并檢測到IκBα基因突變，產(chǎn)生C端截斷的蛋白質(zhì)，推測此蛋白質(zhì)不能抑制NF-κB-DNA結(jié)合活性，而防止HRS細胞凋亡，并引發(fā)增殖。因此與HL發(fā)病有關(guān)。
NLPHL的細胞遺傳學(xué)資料很少，而且細胞遺傳學(xué)異常的研究結(jié)果也不一致。Tilly等報道的大系列HL中，只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等報道了1例高二倍體NLPHL，6q-， 2l，及幾個未明確的標志。研究發(fā)現(xiàn)，起源于NLPHL的DEV細胞系列具有下述核型異常：48，XXY，t(3;14)(3;22)，t(3;7)，del3，-2， 12， mar。分析HL的倍體情況，5例NLPHL中3例為非整倍體，未檢測到四倍體，而四倍體常見于經(jīng)典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中檢測到，應(yīng)用免疫組化檢測Bcl-2蛋白表達，陽性病例數(shù)很少。據(jù)此推測，Bcl-2轉(zhuǎn)位可能對NLPHL發(fā)病不起重要作用。
腫瘤細胞的起源，長期以來一直認為，HL中不同組織學(xué)類型代表同一疾病的形態(tài)學(xué)變異，其中HRS細胞處于反應(yīng)性背景中，而每一組織亞型均有特征性細胞組成。在過去20年中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)上述概念只是部分正確，如結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL與HL的其他類型不同，是不同的生物學(xué)疾病。
(1)經(jīng)典HL中HRS的細胞起源：最早有關(guān)HRS表達Ig的免疫組化研究如1974年Garvin等及隨后Taylor等，他們的研究證實在HL活檢標本中可獲得HRS表達IgG的結(jié)果，表明HRS起源于產(chǎn)生Ig的B細胞，但是其他免疫組化研究顯示HRS起源于非淋巴系細胞。其后直到單克隆抗體技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了CD30分子。證明經(jīng)典HL的HRS選擇性表達CD30，而正常個體只在一些活化的淋巴母細胞中表達。這一資料首次證明HRS為淋巴細胞起源�；蛩窖芯勘砻�，HRS發(fā)生克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL中檢測到12例，stein也報道25例中檢測到24例發(fā)生重排，證明95%的HLs為B細胞起源。序列分析證明，在重排的V區(qū)具有高負荷的體細胞突變。由于一些經(jīng)典HLs的HRS細胞表達1或多個T細胞抗原以及40%的HL中的細胞系列具有T細胞表型和基因型，故推測剩余的5%經(jīng)典HL起源于轉(zhuǎn)化的T細胞。但由于在HRS細胞中還未檢測到重排的TCR基因，這一推測無法證實。最近的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典HL起源于生發(fā)中心B細胞而不是生發(fā)中心后B細胞;B細胞系子代可發(fā)生2種獨立的轉(zhuǎn)化，一種形成HRS細胞，另一種形成NHL;產(chǎn)生HL的轉(zhuǎn)化完全改變了普通祖細胞的形態(tài)學(xué)和免疫表型(不表達CD20，CDl0，Bcl-6和IgM并下調(diào)突變機制，表達CD30和CD15)而轉(zhuǎn)化為NHL的細胞或多或少保留了B細胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS細胞群體完全起源于單個轉(zhuǎn)化細胞，并克隆增殖。WHO(2001)分類中認為結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤起自生發(fā)中心母細胞分化階段的B細胞，而經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤98%起自生發(fā)中心分化階段中的成熟B細胞。
(2)NLPH中淋巴細胞和(或)組織細胞(H&L)的細胞起源：淋巴細胞為主型HL，是特征性的腫瘤細胞[(淋巴細胞和(或)組織細胞(H&L))的亞型，與進行性轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心的巨大結(jié)節(jié)有關(guān)。免疫組化研究表明H&L細胞是B細胞系列。因為它們表達大量B細胞標志包括CD19，CD20，CD22，CD79a和J鏈，且最近的分子學(xué)研究也提示：H&L細胞是轉(zhuǎn)化的中心母細胞。在主要的克隆群體中，免疫球蛋白重鏈持續(xù)發(fā)生體細胞高突變。在發(fā)達國家，EBV很少與H&L細胞有關(guān)聯(lián)，可能與本病發(fā)病無關(guān)。H&L細胞常被CD3 ,CD4 ,CD57 ,CD40,L-的T細胞圍繞，但此T細胞玫瑰花結(jié)的意義尚不清楚。NLPHL可能與大細胞淋巴瘤共同發(fā)生或轉(zhuǎn)為大B細胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中，B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相關(guān)性。NLPHL也可具有與富組織細胞B細胞淋巴瘤(HRBCL)相似的結(jié)節(jié)或大塊區(qū)域，至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T細胞B細胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情況。有關(guān)NLPHL細胞基因方面的資料很少，且各研究組所報道的細胞基因異常也不一致。
(3)細胞因子：霍奇金淋巴瘤的主要組織學(xué)特征為：相當數(shù)量的膠原硬化、炎癥細胞和惡性RS細胞。而RS細胞及背景細胞產(chǎn)生的細胞因子導(dǎo)致了各亞型上的區(qū)別。在這些細胞之間有復(fù)雜的旁分泌和自分泌作用。RS細胞和反應(yīng)性細胞產(chǎn)生的各種細胞因子既影響RS細胞又影響周圍細胞環(huán)境。例如，轉(zhuǎn)化生長因子-β1，(TGF-β1)mRNA在結(jié)節(jié)型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒細胞中已被測到。盡管TGF-β1的作用決定于它與其他因子和靶細胞的相互作用，但它可以刺激纖維母細胞增生并產(chǎn)生膠原，可能對膠原的形成起著重要的作用，后者是結(jié)節(jié)型霍奇金淋巴瘤的特征。對本病的發(fā)病起重要作用的另一細胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒細胞的生長因子，而嗜酸性粒細胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景細胞，在RS細胞中也發(fā)現(xiàn)了IL-5mRNA。此外，RS也分泌IL-1，IL-9，腫瘤壞死因子-α，粒細胞-巨嗜細胞克隆刺激因子和巨嗜細胞刺激因子。IL-6存在于l0%～60%的RS細胞中，它可誘導(dǎo)漿細胞增生并能促進淋巴細胞增生和成熟�；羝娼鹆馨土龅牟煌M織學(xué)特征可能是RS和反應(yīng)性背景細胞如T淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性細胞分泌的多種細胞因子網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果。
妊娠合并淋巴瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷?
淋巴瘤早期可無明顯全身癥狀，僅表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，多為無痛性、進行性淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)質(zhì)硬，粘連融合一起，尤其是以表淺的頸部、腋下和腹股溝淋巴結(jié)腫大最為常見。疾病進展可出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、夜間盜汗、消瘦、乏力、厭食、瘙癢等癥狀。妊娠時由于腹部增大，正確觀察腹部情況困難，從而影響了對病情及分期的估計。
ML的臨床分期近30年來已趨向統(tǒng)一，原用1965年Rye會議制定的分期，于1971年Ann Arbor會議進行了修改，將其分為4期，并根據(jù)有無全身癥狀將每一期分為A、B2組。1989年在英國Cotswold對Ann Arbor分期作了進一步修訂。目前認為是比較簡單易行的分期方法。
1.Ann Arbor臨床分期(1971)
�、衿冢呵旨�1個淋巴結(jié)區(qū)(Ⅰ)，或侵及1個單一的結(jié)外器官或部位(ⅠE)。
�、蚱冢涸跈M膈的一側(cè)，侵及2個或更多的淋巴結(jié)區(qū)(Ⅱ)或外加局限侵犯1個結(jié)外器官或部位(ⅡE)。
�、笃冢菏芮址傅牧馨徒Y(jié)區(qū)在橫膈的兩側(cè)(Ⅲ)或外加局限侵犯1個結(jié)外器官或部位(ⅢE)或脾(Ⅲs)或二者(ⅢES)。
�、羝冢簭浡曰虿ド⑿郧址敢粋�或更多的結(jié)外器官，同時伴有或不伴有淋巴結(jié)侵犯。
器官的侵犯統(tǒng)一分為：A.無癥狀。B.無原因的發(fā)熱>38℃，連續(xù)3天以上者，盜汗，6個月內(nèi)無原因的體重下降10%者。
2.Cotswold分期(1989)
�、衿冢呵址竼蝹�淋巴結(jié)區(qū)或侵犯1個淋巴組織(如脾臟、胸腺、韋氏環(huán))。
Ⅱ期：侵及2個或2個以上的淋巴結(jié)區(qū)，均位于橫膈的一側(cè)(如縱隔為1個部位，一側(cè)的肺門淋巴結(jié)是1個部位)，解剖部位的數(shù)目，應(yīng)詳細標明，如寫為Ⅱ2Ⅲ期：淋巴結(jié)區(qū)或淋巴組織的侵犯涉及橫膈的兩側(cè)。
Ⅲ1：有或無脾門、腹腔或門脈區(qū)淋巴結(jié)受侵。
�、�2：有主動脈旁、髂部、腸系膜淋巴結(jié)受侵。
�、羝冢毫馨徒Y(jié)以外的部位(S)受侵犯，稱之為E。
A：無全身癥狀。
B：不明原因的發(fā)熱>38℃連續(xù)3天以上，盜汗，在半年以內(nèi)不明原因的體重下降10%。
X：大瘤塊，大于縱隔寬度約1/3者，淋巴結(jié)融合包塊的最大直徑>10cm者。
E：單一結(jié)外部位受侵，病變侵犯到與淋巴結(jié)或淋巴組織直接相連的器官、組織時，不記錄為Ⅳ期，應(yīng)在各期后記入“E”字母(如病變浸潤至與左頸部淋巴結(jié)相連的皮膚，記錄為“ⅠE”)。
CS：臨床分期。
PS：病理分期。
惡性淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、X線檢查及病理學(xué)檢查，但對于惡性淋巴瘤的確診和分型，病理學(xué)檢查是必不可少的。
診斷性治療，在臨床上常常可以看到有的患者因長期消瘦、乏力或不明原因的低熱;或個別情況下有的人淋巴結(jié)腫大，因顧慮取活檢造成播散，而進行診斷性放療。但相當多的患者后來證實不是惡性淋巴瘤。
1.診斷標準 淋巴瘤的診斷依據(jù)是病理學(xué)檢查。
Reed-Sternberg細胞是HL的特征，R-S細胞起源于B細胞，體積大、胞質(zhì)豐富，核染色質(zhì)淺，至少應(yīng)有2個核小葉或核仁(若為單個核者，稱為Hodgkin’s細胞)，免疫表型為CD30和CD15陽性。根據(jù)其他的病理特點，通常將HL分為4種亞型：結(jié)節(jié)硬化型、混合細胞型、淋巴細胞為主型和淋巴細胞衰減型;在WHO分類中，又提出另一亞型：結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型，其腫瘤細胞類似爆米花，為R-S細胞的變異型。
NHL的基本病理特點為：淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)消失，被腫瘤組織所取代;增生的淋巴細胞呈異型性;腫瘤細胞侵及淋巴包膜。根據(jù)腫瘤細胞的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)的特點，NHL可被分為很多亞型，目前國際上廣為采用的分類方法為REAL分類法和WHO分類，國內(nèi)則習(xí)慣應(yīng)用1982年美國的“工作方案”。
淋巴瘤確診后，應(yīng)根據(jù)Ann Arbor標準作出疾病分期。
2.診斷評析 淋巴瘤的診斷依靠病理學(xué)檢查，取得足夠、合適的病理標本是正確診斷的首要條件。通常伴有淺表淋巴結(jié)腫大者，可常規(guī)進行淋巴結(jié)活檢�？v隔或腹腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大，而缺少淺表淋巴結(jié)腫大者，則需要剖腹術(shù)或開胸術(shù)獲取標本。當深部淋巴結(jié)融合成巨塊，以Tru-Cut針穿刺效果也相當滿意。僅有脾臟腫大，臨床高度懷疑淋巴瘤時，應(yīng)及時行脾切除術(shù)，術(shù)中同時做肝活檢，以得到更多的診斷依據(jù)。肝臟病變時，可在CT或超聲引導(dǎo)下行肝穿刺術(shù)，得到所需要的肝組織。
胃腸鏡檢及鏡下活檢對胃腸道淋巴瘤的診斷非常重要，但活檢病理與術(shù)后病理結(jié)果不完全一致，北京協(xié)和醫(yī)院一組病例不符合率達25.8%。
少數(shù)NHL在疾病早期表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、肝功能異常、全血細胞下降或神經(jīng)-肌肉癥狀，沒有明確的瘤塊或存在穿刺術(shù)、活檢術(shù)的禁忌證，此時骨髓檢查十分重要。骨髓穿刺和活檢同時進行，必要時需重復(fù)數(shù)次，而且盡可能做染色體、免疫表型和基因重排等新技術(shù)檢測，以早日明確診斷。
典型的淋巴瘤診斷并無困難。但臨床醫(yī)師應(yīng)對疾病的病變范圍及分期給予足夠重視。當通過病理學(xué)檢查確診為淋巴瘤后，一定要做骨髓檢查、胸腹CT;盡量進行全胃腸鋇餐造影。超聲檢查雖然價廉、易行，但重復(fù)性較差，缺少長期保存的圖像，僅適于初篩檢查和治療后隨診。
淋巴瘤的分期是制訂治療方案的重要依據(jù)，在HL時尤為如此。目前國際采用Ann Arbor分期標準(1971，1989年Cotswald修訂)主要適用于HL。對NHL，這一分期標準并未能很好地預(yù)測疾病的預(yù)后，因此，可據(jù)以簡約地作出大致分期即可。在應(yīng)用Ann Arbor分期時，常遇到的一個問題是：當有結(jié)外器官(或組織)受累，如何確定為局限性病變(Ⅰ期)或彌漫性病變(Ⅳ期)?對此文獻中并無詳細描述�？梢岳斫鉃檎麄�器官腫大而影像學(xué)不能區(qū)分出單一病灶時，為彌漫性病變。
淋巴瘤是一組異質(zhì)性的疾病，根據(jù)其病理特點，除了分為HL和NHL兩大類外，每一類中又有很多亞型。全世界的病理學(xué)家經(jīng)過了半個世紀的努力，制訂了多種分型標準，1994年逐漸統(tǒng)一為REAL方案。在REAL方案的基礎(chǔ)上，2000年WHO提出了WHO分類法。WHO分類法依據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和遺傳學(xué)所提供的資料，強調(diào)每一種亞型可能成為一種獨立的疾病，而且確定亞型不是憑借個人或小組的經(jīng)驗，應(yīng)獲得世界范圍內(nèi)的廣泛承認。WHO申明：隨著技術(shù)的進步和學(xué)者對淋巴瘤更深入的了解，WHO分類法將不斷修訂、完善。
曾經(jīng)有些醫(yī)師認為：淋巴瘤亞型分類過于繁瑣，對臨床治療沒有什么價值。但是已有越來越多的證據(jù)表明：不同亞型的淋巴瘤可能有特殊的治療方法。例如，胃MALT淋巴瘤若與幽門螺桿菌有關(guān)，抗生素治療有效;惰性B細胞淋巴瘤適用單克隆抗體;ALK- 的間變性大細胞淋巴瘤應(yīng)及早進行自體造血干細胞移植。因此，我國的病理學(xué)家和臨床醫(yī)師應(yīng)學(xué)習(xí)、接受這一分類法，并積極參與其進一步的修訂。
一般說來，除非有特殊指征(例如有的患者腫塊較大，或有長期發(fā)熱，在手術(shù)前給予幾天的放療或化療以創(chuàng)造手術(shù)切除的條件)，不宜進行這種診斷性治療。原因是：①現(xiàn)有的放療和化療都不是對惡性淋巴瘤的特異性治療對炎癥、結(jié)核和其他肉芽腫、腫瘤等也都有抑制作用。所以事實上不能用這些治療來鑒別疾病的性質(zhì)，反而因掩蓋矛盾使診斷更為混亂，甚至有時再取活檢也因組織一片壞死而無法作出明確診斷，給以后的治療帶來困難。②放療以及現(xiàn)有的大部分化療藥物，都具有免疫抑制作用，可給患者帶來相反的效果，促使隱匿的感染發(fā)展。③放療和化療的近期和遠期影響(如皮膚反應(yīng)、骨髓抑制、對兒童骨發(fā)育的影響等)對患者不利。
對已確診的惡性淋巴瘤患者，在治療后的觀察期間，有時發(fā)熱或個別淋巴結(jié)腫大，也不能都不加思考地歸究為“復(fù)發(fā)”，而應(yīng)當尋找可能的其他原因。這類患者在恢復(fù)期由于疾病本身和長期治療的影響，免疫功能常較低，易罹患感冒或一般炎癥，所以也較易發(fā)熱或有某一部位的淋巴結(jié)腫大。如果處理不當，再次給予化療，可給患者帶來很大的危害。我們曾報告(1978)1例HD患者，經(jīng)過治療后曾有一階段很好，但后來持續(xù)發(fā)熱，雙肺門有放射狀陰影，經(jīng)各種抗感染及抗真菌治療無效，因此懷疑為HD復(fù)發(fā)，侵犯肺部而給予化療，但后來尸檢證實為結(jié)核。未找到殘存的HD。另一例年輕患者，因進行性呼吸困難、發(fā)紺、上半身水腫而急癥入院，胸透見中縱隔有巨大陰影，診斷為縱隔惡性淋巴瘤伴有上腔靜脈壓迫征，當即給予氧吸入及氫化可的松和氮芥治療，次日患者明顯緩解，可自由活動，攝X線胸片后診斷如前。經(jīng)過一階段化療后即改做放療，但陰影稍縮小后即不再繼續(xù)縮小，經(jīng)討論后，開胸探查證實為結(jié)核。這些教訓(xùn)都可引以為戒。
妊娠合并淋巴瘤應(yīng)該做哪些檢查?
1.轉(zhuǎn)肽酶(r-GT)、β2-MG及血沉(ESR)增高，均可作為參考指標，近幾年來，文獻報道血清乳酸脫氫酶(LDH)水平增高的程度可提示腫瘤負荷大小。
2.血沉檢查 多明顯下降，活動期增快，緩解期正常，�？勺鰷y定惡性淋巴瘤緩解期與活動期的方法。
3.外周血 早期患者血象多正常，繼發(fā)自身免疫性溶血或腫瘤累及骨髓可發(fā)生貧血、血小板減少及出血。9%～16%的患者可出現(xiàn)白血病轉(zhuǎn)化，常見于彌漫型小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤及彌漫型大細胞淋巴瘤等。
4.生化檢查 可有血沉、血清乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白及堿性磷酸酶升高，單克隆或多克隆免疫球蛋白升高，以上改變�？勺鳛槟[瘤負荷及病情檢測指標。
5.免疫學(xué)表型檢測 單克隆抗體免疫表型檢查可識別淋巴瘤細胞的細胞譜系及分化水平，用于診斷及分型常用的單克隆抗體標記物包括CD45(白細胞共同抗原)用于鑒定其白細胞來源;CD19，CD20，CD22，CD45RA，CD5，CD10，CD23，免疫球蛋白輕鏈κ及γ等用于鑒定B淋巴細胞表型;CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4，CD8等鑒定T淋巴細胞表型;CD30和CD56分別用于識別間變性大細胞淋巴瘤及NK細胞淋巴瘤，CD34及TdT常見于淋巴母細胞淋巴瘤表型。
6.染色體檢查 90%的非霍奇金淋巴瘤存在非隨機性染色體核型異常，常見為染色體易位、部分缺失和擴增等。不同類型(entity)的非霍奇金淋巴瘤多有各自的細胞遺傳學(xué)特征。非霍奇金淋巴瘤是發(fā)生于單一親本細胞的單克隆惡性增殖，瘤細胞的基因重排高度一致。IgH基因重排常作為B細胞淋巴瘤的基因標志，TCR γ或β基因重排常作為T細胞淋巴瘤的基因標志，陽性率均可達70%～80%。細胞遺傳學(xué)及基因標志可用于非霍奇金淋巴瘤的診斷、分型及腫瘤微小病變的檢測。
7.病理檢查 惡性淋巴瘤一般說來應(yīng)由病理檢查證實，由于在顯微鏡下不但要觀察細胞的形態(tài)，而且需要觀察整個淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)和間質(zhì)細胞反應(yīng)，所以最好取完整的淋巴結(jié)送檢，盡可能地不要取部分淋巴結(jié)。
同樣理由，針吸活檢雖然有時對診斷有些參考價值，但常常不能提供足夠的材料以作出全面的診斷。另外，針吸易引起血腫。
在以下情況時應(yīng)重視惡性淋巴瘤的可能，最好及早取淋巴結(jié)做病理檢查。
(1)無明確原因的進行性淋巴結(jié)腫大：尤其是在部位、硬度、活動度方面符合前述惡性淋巴瘤特點時。
(2)“淋巴結(jié)結(jié)核”、“慢性淋巴結(jié)炎”經(jīng)正規(guī)療程的抗結(jié)核或一般抗感染治療無效時。
(3)淋巴結(jié)腫大及發(fā)熱雖有反復(fù)，但總的趨向為進展性。
(4)不明原因的長期低熱或周期性發(fā)熱應(yīng)考慮惡性淋巴瘤的可能性：特別是伴有皮癢、多汗，消瘦，以及發(fā)現(xiàn)表淺淋巴結(jié)腫大，尤其是雙側(cè)滑車上淋巴結(jié)腫大時。
取淋巴結(jié)活檢時應(yīng)注意：①由于一般患者常有個別部位如腹股溝、頜下等處淋巴結(jié)炎癥，因此選擇淋巴結(jié)時，應(yīng)取增大比較快的、質(zhì)地堅韌豐滿，符合惡性淋巴瘤特點的，部位以頸部、腋下及滑車上較好;②操作中應(yīng)盡量避免擠壓;③取出后應(yīng)盡快固定;④必要時可由不同部位采取幾個;⑤如取腹股溝淋巴結(jié)，應(yīng)在淋巴X線造影之前，因造影劑對淋巴結(jié)可有影響;⑥1個淋巴區(qū)如有幾個淋巴結(jié)腫大，應(yīng)選取較大的。但有時大的淋巴結(jié)常有中心壞死。
1.病理檢查 ML的診斷必須取活檢，經(jīng)病理檢查確定其組織學(xué)性質(zhì)及類型，要注意以下幾點：
(1)取表淺淋巴結(jié)活檢，要選擇腫大，而且有豐滿、質(zhì)韌等ML特點的淋巴結(jié)，最好完整切除，以便觀察到淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，除非不得已，才做部分淋巴結(jié)切除活檢;
(2)盡量選擇受炎癥干擾較小的部位的淋巴結(jié)活檢，如滑車上淋巴結(jié)、腋下淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、頦下淋巴結(jié)等，而頜下淋巴結(jié)腫大多與口腔炎癥有關(guān)，腹股溝淋巴結(jié)腫大則與下肢感染有關(guān)，如足癬感染等。
(3)縱隔淋巴結(jié)腫大，特別是無淺表淋巴結(jié)腫大的病人，也要在全面檢查后，用縱隔鏡，甚至不惜開胸取活檢。因為縱隔淋巴結(jié)腫大可為良性，也可為惡性。
(4)活檢術(shù)中注意勿擠壓組織，以免影響診斷結(jié)果。
(5)針吸穿刺或針吸活檢對診斷ML是不合適的，因取到的組織太少，既不能定性(或勉強可以定性)，也多不能分型。
2.影像學(xué)檢查 包括X線檢查、CT、MRI、B超、胃腸造影、PET、腎盂造影、淋巴造影等，可根據(jù)病情選用;這些檢查可了解深部病變的侵犯程度及范圍，對臨床分期、制定治療計劃、判斷預(yù)后以及觀察臨床療效等，均能提供依據(jù)，是不可缺少的手段。
妊娠合并淋巴瘤容易與哪些疾病混淆?
在臨床上惡性淋巴瘤常易被誤診，例如以表淺淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)的惡性淋巴瘤患者，有70%～80%在初診時被診斷為淋巴結(jié)炎或淋巴結(jié)結(jié)核，以致延誤治療。因之惡性淋巴瘤的鑒別診斷具有重要意義。
惡性淋巴瘤應(yīng)與以下疾病鑒別：
1.慢性淋巴結(jié)炎 多有明顯的感染灶，且常為局灶性淋巴結(jié)腫大，有疼痛及壓痛，一般不超過2～3cm，抗感染治療后可縮小。臨床上易誤診為惡性淋巴瘤的是有些兒童反復(fù)扁桃體炎發(fā)作，因菌血癥而致全身表淺淋巴結(jié)腫大，用手觸診時，扁桃體常較惡性淋巴瘤侵犯的扁桃體質(zhì)地略軟，有時可擠出膿栓。這些兒童的淋巴結(jié)常因發(fā)熱而腫大，熱退后又有縮小，可存在多年而不發(fā)展。但這些都不能看作絕對的，某些惡性淋巴瘤特別是HD，也可有周期性發(fā)熱和淋巴結(jié)增大、縮小的歷史，所以應(yīng)當全面考慮。
由于很多人患足癬。腹股溝淋巴結(jié)腫大，尤其是長期存在而無變化的扁平淋巴結(jié)，多無重要意義。但無明顯原因的雙側(cè)滑車上或頸部、鎖骨上淋巴結(jié)腫大，則應(yīng)重視。雖不能肯定為惡性淋巴瘤，至少標志著有全身性淋巴組織疾病，應(yīng)進一步檢查確定性質(zhì)。
2.巨大淋巴結(jié)增生(giant lymph node hyperplasia) 為一種原因不明的淋巴結(jié)腫大，主要侵犯胸腔，以縱隔最多，也可侵犯肺門與肺內(nèi)。其他受侵的部位有頸部、腹膜后、盆腔、腋窩以及軟組織�；颊叱Ｒ阅[塊為其體征，位于胸腔者可出現(xiàn)壓迫癥狀，但常偶被發(fā)現(xiàn)。也有出現(xiàn)發(fā)熱、貧血與血漿蛋白增高等全身癥狀的，腫物切除后，癥狀消失。結(jié)核、肺霉菌病等。僅根據(jù)X線檢查有時很難與惡性淋巴瘤肺部病變相鑒別。Ga掃描有時對診斷有幫助，特別是對于放療引起的肺纖維變與肺侵犯的鑒別方面有一定參考價值。
3.HD和NHL的病理和臨床表現(xiàn)各有不同特點(表1)。但這些特點都是相對的，只供臨床參考。
妊娠合并淋巴瘤可以并發(fā)哪些疾病?
惡性淋巴瘤的并發(fā)癥主要見于貧血、感染、發(fā)熱、胸悶、胸痛、咳嗽、氣短、吞咽受阻、呼吸困難、腹痛、腸梗阻、黃疸、腹水、肝硬化、腎盂積水、尿毒癥及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
妊娠合并淋巴瘤應(yīng)該如何預(yù)防?
由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明確，所以預(yù)防的方法不外：①盡可能減少感染，避免接觸放射線和其他有害物質(zhì)，尤其是對免疫功能有抑制作用的藥物;②適當鍛煉，增強體質(zhì)，提高自身的抗病能力。
妊娠合并淋巴瘤應(yīng)該如何治療?
(一)治療
妊娠并發(fā)淋巴瘤的治療是復(fù)雜的，應(yīng)個體化，根據(jù)胎次、妊娠期病情危重程度及妊娠期限，全面權(quán)衡利弊。放、化療可使疾病控制在相當?shù)碾A段，局部的病變可放療，而廣泛淋巴受累則需要全身化療。不論放療還是化療均給母體和胎兒帶來不利的影響，對母體來說，可增加母體出血和易感染的危險性;對胎兒則可引起胎兒畸形、流產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩、死胎等危險(表2)。
1.放射治療 適合早期患者，進行全身淋巴結(jié)的照射，療程6周，5年存活率為84%，半年以上放療后可存活10年。
2.化學(xué)療法 以聯(lián)合化療效果最好，可明顯改善晚期病人的預(yù)后。國外報道用MOPP方案，治療6個療程可使晚期病人的完全緩解率達到80%，5年無病存活率為68%。
3.產(chǎn)科處理要點 妊娠對本病的病程無明顯影響，但是在妊娠期間進行放療和化療可增加母體的感染和出血的危險，引起胎兒畸形和死亡。因此，妊娠早期應(yīng)積極終止妊娠，在妊娠中期和晚期可先試行低度或中等劑量的放射治療，待妊娠結(jié)束后再做正規(guī)的放射或化療。分娩后預(yù)防出血和感染，并注意產(chǎn)婦的全身情況，給予一般支持療法。
(二)預(yù)后
研究發(fā)現(xiàn)，在淋巴瘤化療使用的抗腫瘤藥物中，烷化劑，如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺和氮芥，顯示早孕期接觸的胎兒畸形風險為13%，以后則為4%。抗代謝藥，如甲氨蝶呤，在第1個3月接觸對胎兒流產(chǎn)和畸形有最高的風險，在此階段應(yīng)避免使用�？股乜鼓[瘤藥如博萊霉素、阿霉素和柔紅霉素，尚未有報道對胎兒有不良影響。長春新堿類藥物，長春堿和長春新堿，在動物中能導(dǎo)致胎兒畸形。綜上所述對于妊娠合并淋巴瘤患者如要進行化療，在第1個3月化療對胎兒風險最大，在第2個和第3個3月進行化療風險性有所減小。在選擇抗腫瘤藥物時，葉酸拮抗劑應(yīng)避免在早期妊娠使用�？鼓[瘤藥物對于存活兒童長期發(fā)育的影響，目前尚不明確。在妊娠早期，若病變限于或波及膈下，胎兒不能避開照射野者，則應(yīng)終止妊娠。如病變廣泛、病情發(fā)展迅速者，亦應(yīng)考慮終止妊娠。
在妊娠中、晚期，且病變暫時不威脅生命時，可允許繼續(xù)妊娠。尤其是妊娠晚期可至胎兒存活分娩后再治療。對于妊娠中晚期，病變在ⅠA或ⅡA期，而遠離骨盆區(qū)域時，可予低至中等劑量的放療。由于放療可能損傷性腺而引起不育，放療時應(yīng)給予保護，把性腺置于放射野之外。若需要放療膈區(qū)淋巴結(jié)，則應(yīng)保護腹部、避免胎兒受到照射。
目前研究尚無證據(jù)表明孕期所處的免疫狀態(tài)使惡性腫瘤發(fā)生率增加。妊娠本身亦不改變淋巴瘤的病理過程，也不使孕婦的自發(fā)流產(chǎn)率增高。淋巴瘤一般不通過胎盤屏障轉(zhuǎn)移到胎兒，罕有報道胎兒也患此病。妊娠與非妊娠淋巴瘤的5年及15年存活率無明顯不同。
ML的預(yù)后與以下因素有關(guān)：①年齡;②腫塊大小(>5cm);③結(jié)外受累;④脾受累;⑤ESR;⑥B癥狀;⑦病變受累≥3個區(qū)域;⑧LDH升高;⑨分期;⑩病理類型等。
由23個腫瘤中心組成的國際協(xié)作組分析了5141例晚期HL患者的預(yù)后因素，結(jié)果表明HL的預(yù)后不良因素為：年齡≥45歲、男性、Ⅳ期、血清蛋白<40g/L，血紅蛋白<105g/L，白細胞≥15×109/L，淋巴細胞計數(shù)<0.6×109/L或白細胞分類淋巴細胞<0.08。
1993年Shipp等用多因素回歸方法分析了2031例侵襲性NHL的預(yù)后，形成了NHL的國際預(yù)后指數(shù)(IPI)，近年來得到廣泛重視和應(yīng)用(表3)。
