妊娠合并血栓性疾病是由什么原因引起的?

　　(一)發(fā)病原因

　　孕期凝血、纖溶系統(tǒng)的生理性改變?yōu)槿蘸筇ケP的剝離創(chuàng)造了預(yù)防性止血的保護(hù)條件，同時也為靜脈血栓形成提供了機(jī)會。妊娠期、產(chǎn)褥期婦女發(fā)生靜脈血栓形成的危險性較非孕婦女顯著增加是同年齡非孕婦的5倍。血栓形成是由凝血與抗凝血，血栓形成與抗血栓形成間平衡失調(diào)所致。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　血栓主要來自下肢深部靜脈，其血栓形成機(jī)制早在1856年，德國病理學(xué)家Virehow指出：血液變化、血管壁損傷與血液成分改變是血栓形成的三大因素。

　　1.血液變化

　　(1)妊娠期血容量平均增加45%左右，心排血量增加30%～50%，孕婦的靜脈擴(kuò)張明顯增加，使血流速度明顯減慢。增大的子宮壓迫腹盆腔靜脈，下肢靜脈壓增高，造成盆腔及下肢靜脈血液淤滯。

　　(2)妊娠后期纖維蛋白原增加，促使紅細(xì)胞聚集，血細(xì)胞比容上升，促使血液黏度增加，孕期血液中，紅細(xì)胞通過毛細(xì)血管和小血管的阻力增加，妊娠晚期增大的子宮對腹腔壓力增加，兒頭入盆后，壓迫髂靜脈，以上情況可造成盆腔內(nèi)和兩下肢靜脈血液緩慢淤滯，回流受阻，加上血黏度增加和血管壁因素，故易造成血栓形成。

　　2.血液成分的改變 從妊娠期起，血漿纖維蛋白原增加2倍，達(dá)6g/L，維生素K依賴因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ)增加1.2～1.8倍。凝血因子增加1.5倍，使血液處在高凝狀態(tài)，妊娠期血沉加速，極易使血管內(nèi)紅細(xì)胞黏附聚集增加，在產(chǎn)后24h內(nèi)可達(dá)最高峰。妊娠后期又有纖溶活性下降，使血小板黏附性增高，當(dāng)分娩或手術(shù)后，尤其失血過多時，由骨髓釋放出大量新生的血小板，其黏稠度極大，使處在高凝狀態(tài)下的產(chǎn)婦更易形成血栓。

　　3.血管壁的改變 無論任何機(jī)械性的或化學(xué)性的原因，促使血管壁內(nèi)皮損傷以及各種不同原因造成的血管炎，都可致成血栓形成的因素，例如巨大胎兒、羊水過多、雙胎等。巨大子宮壓迫腹盆腔動靜脈使內(nèi)皮受損，又如手術(shù)中直接壓迫血管，感染、產(chǎn)后膿毒血癥等，均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

　　4.其他 凝血抑制或纖溶系統(tǒng)的蛋白缺陷。某些婦女有這些缺陷，可導(dǎo)致高凝及反復(fù)靜脈血栓栓塞。Hellgren等(1989)及Trauscht Van Hon等(1992)分別報導(dǎo)，有遺傳性抗凝血酶的并發(fā)癥，C蛋白缺陷的婦女，孕期1/3可發(fā)生血栓栓塞。Hellgren等(1995)發(fā)現(xiàn)有血栓栓塞的孕婦中，60%有第V因子基因缺陷造成激活C蛋白抵抗。

　　妊娠合并血栓性疾病有哪些表現(xiàn)及如何診斷?

　　1.淺靜脈血栓 淺部血栓性靜脈炎，全身反應(yīng)輕，局部癥狀較明顯，有明顯的疼痛與壓痛，疼痛于2～4周內(nèi)減輕或消失。

　　2.深部靜脈血栓 累及下肢的深靜脈血栓形成的體征及癥狀多變，取決于閉塞程度及對炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。深部靜脈血栓形成的早期，往往癥狀不明顯，病變發(fā)生1周后，開始有低熱、脈率快、白細(xì)胞輕度升高，深部靜脈血栓形成約55%發(fā)生于分娩或手術(shù)后3周內(nèi)，一般發(fā)病在產(chǎn)后7～10天，最早在第2天，遲在6周之內(nèi)，都存在一定的危險性。若孕婦在未孕前已存在血栓形成傾向或已有既往血栓栓塞史，在妊娠后3個月內(nèi)多發(fā)生血栓。本病多發(fā)生在下肢和盆腔，下肢左側(cè)多于右側(cè)，原因是左髂總靜脈在髂總動脈之下，因局部受壓，來自左側(cè)下肢及盆腔靜脈的血流阻力大于右側(cè)所致。

　　(1)肢體腫脹：靜脈血栓形成，引起血流返回障礙，由于大、小靜脈及毛細(xì)血管缺氧，致使其管壁內(nèi)皮細(xì)胞缺氧，產(chǎn)生炎癥。毛細(xì)血管壁滲透性增強(qiáng)，造成組織水腫、肢體水腫，并且動脈常伴有痙攣、淋巴淤滯和回流障礙，肢體腫脹加重，血栓在髂股靜脈或股靜脈上端時，起病急、疼痛劇烈，典型的累及下肢的血栓靜脈炎稱股白腿;血栓累及從足到髂股區(qū)的深靜脈系統(tǒng)，反射性動脈痙攣可造成肢體蒼白、發(fā)涼和脈搏減弱。這時很可能已有相當(dāng)數(shù)量的凝血塊。有小腿肌肉、腘窩、腹股溝內(nèi)側(cè)等處壓痛，Homan征陽性。

　　(2)疼痛：由于靜脈血栓形成后，其管壁及其周圍炎癥導(dǎo)致血栓形成處周圍疼痛，淺靜脈血栓形成多以局部炎性疼痛和上行部位壓痛為主，深部髂靜脈、股靜脈血栓形成多以脹痛、大腿內(nèi)側(cè)痛，壓痛為主、小腿部以深部病變處壓痛為主。

　　根據(jù)臨床表現(xiàn)對多數(shù)DVT可作出初步診斷，尤其是妊娠后期和產(chǎn)褥期出現(xiàn)上述癥狀、體征，應(yīng)高度懷疑DVT的存在。必要時可通過輔助檢查獲得診斷。

　　妊娠合并血栓性疾病應(yīng)該做哪些檢查?

　　血栓性淺表靜脈炎一般無須特殊實(shí)驗(yàn)室檢查，深部靜脈血栓形成時可做下列檢查：

　　血液學(xué)檢查：血栓形成的實(shí)驗(yàn)室診斷并無統(tǒng)一的認(rèn)識，目前似缺乏實(shí)驗(yàn)室特異性診斷指標(biāo)，而且血栓形成過程中實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的結(jié)果值變異較大，兼之檢測的方法不夠敏感，特別是有關(guān)血栓形成的早期，如何準(zhǔn)確判斷血栓前期或高凝狀態(tài)仍有很多困難。以下一些血液檢查，可以確診或預(yù)示血栓形成。

　　1.內(nèi)皮素-1檢測 內(nèi)皮素-1(ET-1)是唯一由血管內(nèi)皮合成和分泌的內(nèi)皮素，ET-1有強(qiáng)烈的縮血管生物活性和刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA的功能。在人群分布中，老年人ET-1的血漿水平較人群為高，可能是老年人易患血栓形成的因素之一。

　　2.凝血酶調(diào)節(jié)蛋白增高 凝血酶調(diào)節(jié)蛋白或稱血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombumudulin,TM)是一種作為凝血酶之受體，存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的單鏈抗凝糖蛋白。TM與凝血酶在內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物特異性地使蛋白C轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨�蛋白C(APC)。TM是反映內(nèi)皮細(xì)胞受損的敏感的特異分子標(biāo)志物之一。血漿或內(nèi)皮細(xì)胞表面TM增高，表明高凝狀態(tài)和血栓形成。

　　3.血小板檢查 包括血小板黏附、聚集性增高;血漿中血小板釋放物含量增高，特別是α顆粒中特異蛋白質(zhì)β血栓球蛋白(β-TG)和血小板第4因子(PF4)增高及血小板α顆粒膜蛋白GMP-140增高，血漿中α血小板致密顆粒的釋放物5-羥色胺含量增高而血小板內(nèi)濃度下降;血漿TXA2的代謝產(chǎn)物TXB2增高和(或)前列環(huán)素化時產(chǎn)物(6-酮-PGF1α)減低;都反應(yīng)血小板被激活。

　　4.凝血因子活化增高 人體凝血因子促凝性(F∶A)及抗原性(F∶Ag)的水平一般在100%。在血栓性疾病中，F(xiàn)∶A及F∶Ag可明顯增高。凝血酶原片段1 2(F1 2)和片段2(F2)水平升高，F(xiàn)1 2是反映凝血酶的活性，F(xiàn)1和F2是反映內(nèi)生凝血酶的活性。凝血時間和APTT縮短。

　　5.血漿抗凝血因子減少 抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S、HC-Ⅱ、APC敏感率及CL-抑制劑測定對血栓疾病的診斷，特別是對遺傳性、家族性血栓病的診斷有一定的臨床意義。

　　6.纖溶活性減退 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)測定可反應(yīng)纖溶活性。FDP中D-二聚體增多是交聯(lián)纖維蛋白降解的標(biāo)志。纖維蛋白肽A含量增高提示已有凝血酶形成，是纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的早期標(biāo)志。血清蛋白副凝固試驗(yàn)陽性表示可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物含量增高，提示凝血酶和纖溶酶生成增多。此外尚有纖溶酶原活性測定、t-PA及PAI測定等也可作為纖溶觀察指標(biāo)。

　　7.血液流變學(xué)的改變 血液流變學(xué)的改變通常應(yīng)用血細(xì)胞比容(HCT)、全血黏度、全血還原黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞電泳時間、纖維蛋白原定量、紅細(xì)胞觸變性和黏彈性等指標(biāo)來反映血栓性疾病患者的血液流變學(xué)的變化。血栓栓塞性疾病中，全血或血漿黏度增高，紅細(xì)胞觸變性、黏彈性往往降低。

　　1.介入檢查

　　(1)靜脈造影：由于對孕婦有創(chuàng)傷且胎兒受射線照射等缺點(diǎn)，且介入本身又可誘發(fā)和加重血栓性靜脈炎和血栓形成，所以一般不主張產(chǎn)前應(yīng)用。必要時可在產(chǎn)后采用靜脈造影明確診斷，主要影像特征為靜脈充盈缺損。

　　(2)放射性纖維蛋白原測定：靜脈內(nèi)注入125I標(biāo)記的纖維蛋白原，然后定時在下肢各部位掃描，以測定纖維蛋白原沉著部位及計(jì)數(shù)。本試驗(yàn)只能測檢小腿靜脈血栓的形成，當(dāng)數(shù)值增加20%以上，表示該處深靜脈有血栓形成。另外，標(biāo)記的纖維蛋白原必須在血栓形成前給予，反之纖維蛋白原就不再沉積于病變處，本試驗(yàn)就顯示陰性。

　　2.非介入性檢查 包括阻抗容積描記(IPG)、彩色多普勒超聲和MRI檢查。

　　(1)電阻抗靜脈圖像法(impedence phlebography，IPG)：其原理是利用血液具有導(dǎo)電能力，當(dāng)血液量變化時能導(dǎo)致電阻(阻抗)的變化而影響電壓，根據(jù)電壓測定的結(jié)果來測定電阻的變化，從而間接了解血容量的改變。當(dāng)靜脈排空時，IPG下降，反之IPG上升。如靜脈回流受阻，靜脈容量和最大靜脈回流量就明顯下降。IPG的優(yōu)點(diǎn)是一種非創(chuàng)性檢查方法，對下肢深靜脈血栓形成有診斷價值其敏感性為65%，但對遠(yuǎn)端小腿DVT的敏感性較差僅為30%。

　　(2)多普勒超聲血管檢查：當(dāng)懷疑有DVT時，彩色多普勒超聲檢查是較理想的方法。檢查時將超聲探頭壓迫患處擴(kuò)張的靜脈，檢測其可壓縮性，不能完全壓縮者提示血栓存在。當(dāng)發(fā)生DVT時血流在靜脈中的響聲就消失，這種響聲用多普勒超聲可檢出，因此有助DVT的診斷。本法檢測患處近端DVT敏感性為93%，特異性達(dá)99%。

　　(3)MRI：超聲診斷可疑或超聲檢查陰性，但臨床高度懷疑時可行MRI檢查，從解剖上可以清楚地看到腹股溝韌帶上的部位時相掃描可診斷有無盆腔靜脈血流。此外可掃描矢狀及冠狀平面。有報道MRI診斷DVT時敏感性為100%，特異性為90%。

　　妊娠合并血栓性疾病容易與哪些疾病混淆?

　　須與急性小腿肌炎、小腿蜂窩織炎、急性動脈阻塞和淋巴水腫等疾病相鑒別。

　　妊娠合并血栓性疾病可以并發(fā)哪些疾病?

　　目前暫無相關(guān)資料

　　妊娠合并血栓性疾病應(yīng)該如何預(yù)防?

　　已有血栓形成三因素時，可服小劑量阿司匹林40～80mg/d和氯米芬150～200mg/d，聯(lián)合應(yīng)用防血栓形成。復(fù)方丹參液10～20ml加低分子右旋糖酐500ml靜滴，持續(xù)7～10天。

　　妊娠合并血栓性疾病應(yīng)該如何治療?

　　(一)治療

　　靜脈血栓一旦確診，就應(yīng)根據(jù)其種類及病情采取積極治療，以防止血栓繼續(xù)發(fā)展和脫落，造成肺栓塞。

　　1.一般治療 在靜脈血栓形成的起病3～4天之內(nèi)或血栓機(jī)化以后即發(fā)病7天以上，應(yīng)做以下處理。

　　(1)絕對臥床休息1周，對發(fā)病7天以后患者也應(yīng)臥床休息1周，但不應(yīng)長期臥床，以防新的血栓形成。

　　(2)抬高患肢，有利于靜脈回流和消腫。

　　(3)患肢可使用彈力繃帶，促進(jìn)靜脈回流一直用到血栓徹底吸收為止。

　　(4)用硫酸鎂(50%)液加溫到50℃左右濕敷。硫酸鎂有解痙止痛和消腫作用，紗布干了即換，1天反復(fù)多次。

　　(5)鎮(zhèn)靜止痛，可用阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)、布洛芬(芬必得)一類口服。

　　(6)抗感染治療，使用抗生素治療或預(yù)防感染。

　　2.抗凝血治療 以肝素為主，肝素是一種酸性多糖，平均分子量為16000，不易透過胎盤，半衰期為1～2h，在體內(nèi)4～6h完全被破壞，停止治療后凝血機(jī)制很快恢復(fù)正常，另外還可用硫酸魚精蛋白中和，所以安全性大，肝素的主要作用是直接抑制活化的第X因子，滅活凝血酶和與血小板結(jié)合被抑制、阻止血小板聚集和釋放促凝的物質(zhì)。

　　肝素最近通過臨床實(shí)踐，劑量趨小，預(yù)防高凝時用2500～5000U/d，預(yù)防血栓時用5000～12000U/d，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會2000年公告的肝素用量(表1)。

　　肝素的不良反應(yīng)是血小板減少、出血和脫鈣，低分子肝素的不良反應(yīng)小，但它對部分活性凝血酶時間(APTT)測定不敏感，因之劑量過大，常被忽視。

　　肝素的禁忌證：

　　(1)全身或局部有活動性出血。

　　(2)各種原因的凝血障礙。

　　(3)惡性高血壓。

　　(4)胃腸道或泌尿道潰瘍。

　　(5)空洞性肺結(jié)核。

　　(6)腦出血。

　　(7)急性感染性心內(nèi)膜炎。

　　(8)重度腎功能不全。

　　(9)產(chǎn)前(包括剖宮產(chǎn))6～8h和產(chǎn)后24h內(nèi)。

　　另外的抗凝劑是雙香豆素，其中華法林(warfarin)半衰期長達(dá)32h，12h開始起作用，可以透過胎盤使胎兒畸形和出血、死胎，所以孕期不用。

　　產(chǎn)后的靜脈血栓其治療和非孕婦相同，可以靜脈使用肝素，使部分活性凝血酶時間延長到正常的1.5～2.5倍，在使用肝素的第1天就可以開始使用華法林口服，華法林能抑制依賴維生素K的凝血因子.因它的半衰期長32h，所以第1天用300mg，第2天用200mg，第3天用150mg，目的使凝血酶原時間(PT)比原來水平延長1.5～2倍，禁忌證同肝素。近來有些專家認(rèn)為其抗血栓效果不及肝素，但其不良副反應(yīng)亦較少，華法林至少要維持3個月以防血栓復(fù)發(fā)，雖然母乳中有少量肝素或華法林對新生兒無影響，所以不是母乳喂養(yǎng)的禁忌證，但是產(chǎn)婦必須采用可靠的避孕方法，因?yàn)槿A法林有對胎兒致畸作用。

　　臨產(chǎn)時處理：抗凝治療在臨產(chǎn)時大都無問題。因?yàn)楦嗡刈饔脮r間短，當(dāng)正規(guī)宮縮開始時可停用肝素，有些作者推薦仍舊使用小劑量肝素(每8～12小時皮下注射2500～5000U)，肝素水平在0.4U/ml以下時，不會增加陰道分娩或剖宮產(chǎn)的產(chǎn)后出血。但亦有作者報道會增加會陰切開處的會陰血腫，當(dāng)APTT正�；蚋嗡匾淹Ｖ�4～6h，則可采用區(qū)域麻醉，剖宮產(chǎn)時的出血沒有明顯增加，若APTT延長2.7倍，應(yīng)使用魚精蛋白來中和肝素，1mg的魚精蛋白可中和100單位的肝素，魚精蛋白劑量切莫超過50mg，而且要靜脈注射10min以上，否則可以引起低血壓，若產(chǎn)婦一般生命體征平穩(wěn)，4～6h以后又可以重新開始抗凝治療，肝素的首劑是5000u靜滴，亦可立即開始華法林治療，華法林至少維持6周或3個月。

　　3.抗血小板藥

　　(1)阿司匹林：抑制前列環(huán)素(PGI2)和血栓素(TXA2)每天小劑量60～80mg，阿司匹林可透過胎盤使新生兒發(fā)生水楊酸中毒，80mg/d可使血小板產(chǎn)生血栓素減少98%。

　　(2)氯米芬(Dipyridamole;persantin)：可抑制血小板產(chǎn)生血栓素，劑量50～75mg三次/d。

　　(3)復(fù)方丹參片：亦有抗血小板凝集作用，12～20ml加入5%葡萄糖液500ml靜滴。

　　4.降低血液黏度 常用的為右旋糖酐-40U每天500ml，靜滴。

　　5.血栓溶解治療 栓溶藥物最好在血栓形成1～3天內(nèi)使用，首次劑量要大。藥物以鏈激酶和尿激酶為常用。

　　(1)鏈激酶(streptokinase，SK)：是一種非蛋白酶纖溶酶原活化素，分子量44000，有一定抗原性，可使血栓表面和內(nèi)部溶解，首次劑量為30萬U溶于100ml生理鹽水或5%葡萄糖液中靜滴。以后以每小時10萬U靜滴，保持每天100萬～150萬U，一般需用3～7天。

　　(2)尿激酶(urokinase，UK)：是一個絲氨酸蛋白酶，分子量有35000和55000兩種。低分子的在體內(nèi)的半衰期為14 min±6min，當(dāng)血中不存在a2-抗溶酶時，它對纖維蛋白有強(qiáng)大的水解作用。首次劑量為25萬U靜滴，20min滴完。以后每天100萬U，連用6～12天。

　　6.手術(shù)治療 對血栓性靜脈炎，經(jīng)藥物治療不見效，做切除病變血管，同時近端靜脈結(jié)扎。對深層靜脈血栓如髂股靜脈血栓，在發(fā)病2天以內(nèi)或經(jīng)溶栓治療不見效伴有血流梗阻明顯者可行手術(shù)取栓術(shù)。必要時行高位靜脈結(jié)扎術(shù)，以防血栓脫落，造成致命的肺栓塞。

　　7.中藥 治則為清熱解毒，涼血化瘀，可用五味消毒飲和失笑散加牡丹皮、赤芍、魚腥草、益母草。可用消栓通脈湯(丹參、川芎、當(dāng)歸、三棱、牛膝、水蛭、土鱉蟲、穿山甲)加味。

　　(二)預(yù)后

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