流行性感冒是由什么原因引起的?

　　(一)發(fā)病原因

　　流行性感冒病毒屬正黏病毒科，是一種有包膜的RNA病毒，外觀形態(tài)呈直徑80～100nm的球狀或長達(dá)數(shù)千納米的絲狀。病毒由包膜和核殼體構(gòu)成(圖1)。

　　包膜的成分包括膜蛋白(M1，M2)、雙層類脂膜和糖蛋白突起。該類糖蛋白突起包含血凝素(HA)及神經(jīng)氨酸酶(NA)兩種類型，均具有抗原性，并有亞型特異性。核殼體為薄螺旋絲狀，呈螺旋對稱，直徑9～15nm，包括核蛋白(NP)、三種聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)及病毒RNA;病毒基因組為單股負(fù)鏈RNA。

　　1.流感病毒的分型及命名 根據(jù)病毒核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)抗原性不同，將流感病毒分為甲、乙、丙三型;按照HA和NA抗原的不同又將同型病毒分為若干亞型。亞型劃分是根據(jù)基因分析和瓊脂免疫雙擴(kuò)散的結(jié)果。世界衛(wèi)生組織1980年公布的流感病毒命名原則如下：型別/宿主/分離地點(diǎn)/分離年代/病毒株序號(血凝素亞型和神經(jīng)氨酸酶亞型)。例如A/equine/Singapore/3/52(H7/N3)，意即：甲型流感病毒/宿主為馬/在新加坡分離/時(shí)間為1952年3月/亞型為H7N3。至今甲型流感病毒已發(fā)現(xiàn)的血凝素有15個亞型(H1～15)，神經(jīng)氨酸酶有9個亞型(N1～9)，與人有關(guān)的主要有甲1(H1N1)、甲2(H2N2)、甲3(H3N2)和乙型。

　　2.流感病毒的穩(wěn)定性 流感病毒在pH6.5～pH7.9間最穩(wěn)定，對高溫抵抗力弱，加熱至56℃數(shù)分鐘后即喪失致病性，100℃ 1min即被滅活，在低溫環(huán)境下，病毒較為穩(wěn)定，4℃能存活1個多月，-70℃可存活5個月以上。流感病毒對干燥、紫外線照射及乙醚、甲醛等常用消毒劑都很敏感。

　　3.流感病毒的基因組產(chǎn)物

　　(1)血凝素：HA是流感病毒包膜的糖蛋白突起之一，在流感病毒感染和復(fù)制過程中起著重要作用。

　�、偎拗骷�(xì)胞(包括紅細(xì)胞)的表面具有血凝素受體，流感病毒通過血凝素與其結(jié)合，使流感病毒得以吸附于宿主細(xì)胞膜。由于流感病毒對紅細(xì)胞的吸附表現(xiàn)為紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，血凝素故此而得名。流感病毒吸附于宿主細(xì)胞表面后，啟動了病毒包膜與細(xì)胞膜的融合過程，病毒對宿主細(xì)胞膜實(shí)現(xiàn)穿入，然后經(jīng)胞飲作用，以囊泡形式進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。

　�、谠谀遗輧�(nèi)的低pH值環(huán)境中，HA裂解為HA-1和HA-2亞單位，發(fā)生構(gòu)象改變，存在于HA-2的氨基酸末端上的融合序列裸露，激活溶解多肽，使已經(jīng)以囊泡形式進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的病毒核殼體得以破囊釋出。

　　(2)神經(jīng)氨酸酶(NA)：NA是流感病毒包膜的另一類糖蛋白突起。但數(shù)量顯著少于血凝素。它可以裂解寡聚多糖與末端神經(jīng)氨酸殘基(即N-乙酰神經(jīng)氨酸，又名涎酸)之間的結(jié)合鍵。宿主細(xì)胞表面的血凝素受體即含有與寡聚多糖偶聯(lián)的涎酸，神經(jīng)氨酸酶對它們所含涎酸的降解作用具有重要的病毒生物學(xué)意義：

　�、偕窠�(jīng)氨酸酶對宿主細(xì)胞表面受體所含唾液酸的破壞，可使流感病毒得以從感染細(xì)胞內(nèi)出芽釋放，并使釋放出細(xì)胞外的流感病毒解除聚集狀態(tài)，彼此分散開來，從而有利于其播散。

　　②呼吸道黏液分子內(nèi)亦含有涎酸成分，神經(jīng)氨酸酶對其發(fā)揮的裂解活性，使流感病毒突破黏液的阻滯，易于在呼吸道黏膜擴(kuò)散。

　　由于神經(jīng)氨酸酶在流感病毒復(fù)制過程中所發(fā)揮的重要作用，而且神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)在甲、乙型流感病毒具有高度保守性。因此，研制中的許多新型抗流感病毒藥物以NA作為藥物效應(yīng)的靶點(diǎn)。

　　(3)核殼體蛋白(RNP)：即與病毒RNA共同構(gòu)成核殼的病毒結(jié)構(gòu)蛋白，包括核蛋白(NP)及三種聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)。三種聚合酶蛋白均系在宿主胞質(zhì)內(nèi)合成，然后再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)。在甲、乙型流感病毒所有結(jié)構(gòu)蛋白中，PB-1是同源性最高的一種蛋白，其功能為負(fù)責(zé)病毒mRNA合成啟動后的延伸。PB-2是依賴于病毒RNA的RNA聚合酶。其功能為識別和結(jié)合由宿主細(xì)胞聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的帽狀結(jié)構(gòu)，可從宿主細(xì)胞上切下帽狀結(jié)構(gòu)并連接到病毒特異性的mRNA的5端上。帽狀結(jié)構(gòu)是病毒mRNA轉(zhuǎn)錄的引物，起始RNA的轉(zhuǎn)錄，在轉(zhuǎn)錄后的加工過程中，PB-2可能參與切除mRNA 5端帽狀結(jié)構(gòu)。PA在病毒RNA合成中的作用尚未完全闡明，可能是一種激酶或一種解旋蛋白。

　　(4)膜蛋白(MA)是流感病毒包膜的結(jié)構(gòu)成分之一，包括M1，M2。M1含有252個氨基酸，是病毒體中含量最豐富的一種多肽，具有型特異性，是流感病毒分型的主要依據(jù)之一。M1可能在子代病毒裝配中起重要作用，同時(shí)對核糖核蛋白顆粒起保護(hù)作用。M2是一種完整的膜蛋白，含有97個氨基酸，僅見于甲型流感病毒。M2以四聚體形式大量存在于受染宿主細(xì)胞表面，而在病毒體中含量很少。其功能為質(zhì)子通道作用，用以控制HA合成過程中高爾基體腔內(nèi)的pH值，以及病毒脫囊過程中囊泡內(nèi)部的酸化。

　　4.流感病毒的變異 快速的變異是流感病毒的一大特點(diǎn)。流感病毒變異主要是由于HA和NA抗原結(jié)構(gòu)的改變，尤其是HA。這是因?yàn)闄C(jī)體針對HA產(chǎn)生的抗體是中和性抗體，故流感病毒通過改變HA的抗原特性可有效地實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。由于其基因組由多個節(jié)段所組成，病毒易于發(fā)生變異。基因組自發(fā)的點(diǎn)突變聚集到一定程度時(shí)，即引起抗原性漂移(antigenic drift)。這種在較小程度上發(fā)生的基因變異，每年或每幾年均在甲型或乙型流感病毒中頻繁發(fā)生。若兩種不同亞型毒株感染細(xì)胞，使其基因組發(fā)生重組，則可引起抗原性轉(zhuǎn)變(antigenic shift)，導(dǎo)致新血清型的出現(xiàn)。HA及NA的各自變異不斷組合成新的變異株，當(dāng)變異使人群中對原有流行株所建立的免疫屏障不再能發(fā)揮有效的保護(hù)作用時(shí)，變異株攻擊侵入已充分易感的人群，則引起疫情爆發(fā)，這是導(dǎo)致流感大流行反復(fù)發(fā)生的重要原因。顯著的變異主要發(fā)生于甲型流感病毒，乙型流感病毒則少見得多，而丙型流感病毒一般不發(fā)生。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　流感病毒可感染呼吸道的所有各類細(xì)胞，并能在其內(nèi)復(fù)制，其致病的主要機(jī)制是病毒復(fù)制引起的細(xì)胞損傷及死亡。流感病毒一旦進(jìn)入和定植于呼吸道上皮，經(jīng)胞飲作用，黏附和穿入呼吸道上皮細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，持續(xù)4～6h，新的病毒顆粒從細(xì)胞膜上芽生，借神經(jīng)氨酸酶的作用而釋放，再感染鄰近的上皮細(xì)胞，短期內(nèi)致大量呼吸道上皮細(xì)胞受染。受染細(xì)胞發(fā)生壞死、脫落及局部炎癥反應(yīng)，同時(shí)引起全身中毒反應(yīng)如發(fā)熱、身痛和白細(xì)胞減少等。病毒復(fù)制致細(xì)胞病變是流感發(fā)病的主要原理，循環(huán)中過量的干擾素可能與全身癥狀有關(guān)，但不發(fā)生病毒血癥。單純流感的病理改變主要表現(xiàn)在呼吸道中上部損害，氣管受累明顯，纖毛上皮細(xì)胞變性、壞死和脫落，胞質(zhì)內(nèi)可見包涵體。黏膜充血水腫及單核細(xì)胞浸潤。但基底細(xì)胞層無損害。起病4～5天后基底層細(xì)胞開始增生，形成未分化的上皮細(xì)胞，2周后纖毛上皮細(xì)胞形成而恢復(fù)。流感病毒性肺炎的病理特征為肺內(nèi)廣泛出血，肺臟呈暗紅色伴水腫。氣管、支氣管內(nèi)有血性分泌物，黏膜充血，氣管、支氣管的纖毛上皮細(xì)胞壞死脫落，黏膜下層灶性出血，水腫和輕度炎細(xì)胞浸潤，肺泡中纖維蛋白原滲出，內(nèi)含中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。

　　流行性感冒早期癥狀有哪些?

　　【臨床癥狀】

　　急起畏寒、高熱、頭痛、頭暈、全身酸痛、乏力等中毒癥狀�？砂橛醒释�、流涕、流淚、咳嗽等呼吸道癥狀。少數(shù)病例有食欲減退，伴有腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀。嬰兒流感的臨床癥狀往往不典型，可見高熱驚厥;部分患兒表現(xiàn)為喉氣管支氣管炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)氣道梗阻現(xiàn)象;新生兒流感雖少見，一旦發(fā)生常呈膿毒癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等，常伴有肺炎，病死率高。

　　【分類】

　　一、典型流感

　　開始可表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱，體溫可高達(dá)39-40℃，同時(shí)患者感頭痛、全身酸痛、軟弱無力，且常感眼干、咽干、輕度咽痛。部分病人可有噴嚏、流涕、鼻塞。有時(shí)可見胃腸道癥狀，加惡心、嘔吐、腹瀉等。

　　發(fā)熱與上述此狀一般于1-2天達(dá)高峰，3-4日內(nèi)熱退，癥狀隨之消失。乏力與咳嗽可持續(xù)l-2周。

　　二、輕型流感

　　起病急、發(fā)病輕、全身癥狀與呼吸道癥狀均很輕。

　　三、肺炎型流感

　　即流感病毒性肺炎，24小時(shí)內(nèi)病情迅速加重，表現(xiàn)為高熱、乏力、煩躁、劇咳、呼吸困難、發(fā)紺，咳有血痰，雙肺密布濕性羅音和喘鳴，脈快細(xì)弱，病死率較高。此類病人較少見，主要發(fā)生于原有心臟病、慢性肺病患者或妊娠婦女。

　　四、腦炎型流感

　　患者起病驟急，一開始就非常嚴(yán)重，常表現(xiàn)為高熱、神志不清，頸項(xiàng)強(qiáng)直、抽搐等腦炎的癥狀。

　　【診斷】

　　流行病學(xué)資料是診斷流感的主要依據(jù)之一，結(jié)合典型臨床表現(xiàn)不難診斷，但在流行初期，散發(fā)或輕型的病例診斷比較困難。確診往往需實(shí)驗(yàn)室檢查。主要診斷依據(jù)如下：

　　1.流行病學(xué)史：在流行季節(jié)，一個單位或地區(qū)出現(xiàn)大量上呼吸道感染患者或醫(yī)院門診、急診上呼吸道感染患者明顯增加。

　　2.臨床癥狀：急起畏寒、高熱、頭痛、頭暈、全身酸痛、乏力等中毒癥狀�？砂橛醒释�、流涕、流淚、咳嗽等呼吸道癥狀。少數(shù)病例有食欲減退，伴有腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀。嬰兒流感的臨床癥狀往往不典型，可見高熱驚厥;部分患兒表現(xiàn)為喉氣管支氣管炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)氣道梗阻現(xiàn)象;新生兒流感雖少見，一旦發(fā)生常呈膿毒癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等，常伴有肺炎，病死率高。

　　3.實(shí)驗(yàn)室檢查：①外周血象：白細(xì)胞總數(shù)不高或減低，淋巴細(xì)胞相對增加。②病毒分離：鼻咽分泌物或口腔含漱液分離出流感病毒。③血清學(xué)檢查：疾病初期和恢復(fù)期雙份血清抗流感病毒抗體滴度有4倍或以上升高，有助于回顧性診斷。④患者呼吸道上皮細(xì)胞查流感病毒抗原陽性。⑤標(biāo)本經(jīng)敏感細(xì)胞過夜增殖I代后查流感病毒抗原陽性。

　　4.診斷分類：疑似病例：具備流行病學(xué)史和臨床癥狀;確診病例：疑似病例同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查符合②或③或④或⑤。

　　流行性感冒治療前的注意事項(xiàng)?

　　(一)治療

　　1.一般治療 呼吸道隔離1周或至主要癥狀消失。宜臥床休息，多飲水，給予易消化的流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，保持鼻咽及口腔清潔，補(bǔ)充維生素C、維生素B1等，預(yù)防并發(fā)癥。

　　2.對癥治療 對發(fā)熱、頭痛者應(yīng)予對癥治療;但不宜使用含有阿司匹林的退熱藥，尤其是16歲以下患者，因?yàn)樵撍幙赡芘cReye綜合征的發(fā)生有關(guān)。高熱、食欲不振、嘔吐者應(yīng)予以靜脈補(bǔ)液。

　　3.抗病毒治療

　　(1)離子通道M2蛋白阻抑劑：金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)抗流感病毒是通過與M2蛋白相互作用而阻礙其功能，導(dǎo)致通道活性改變，抑制病毒復(fù)制。口服金剛乙胺或金剛烷胺可在一兩天內(nèi)減輕發(fā)熱，緩解全身性癥狀及呼吸道癥狀。劑量為200mg/d，口服，共5天;老年人劑量應(yīng)減半，即服用100mg/d。金剛乙胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用比金剛烷胺小。由于金剛烷胺經(jīng)腎臟排泄，以原形經(jīng)尿排出，故有明顯腎功能障礙時(shí)能引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，有腎功能不良的患者需慎用或減少劑量。金剛乙胺或金剛烷胺對流感病毒乙、丙型無效，只對甲型流感病毒有效。對于甲型流感患者，即使是在疾病后期才開始用藥，或病情已較為嚴(yán)重，這兩種藥物仍有一定治療效果。近年來流感耐藥病毒的出現(xiàn)限制了它們的廣泛應(yīng)用。金剛烷胺和流感疫苗的聯(lián)合應(yīng)用能在一定程度上減少耐藥病毒株的傳代和傳播。

　　(2)神經(jīng)氨酸酶抑制劑：鑒于流感病毒的神經(jīng)氨酸酶對涎酸的降解作用具有重要的病毒生物學(xué)意義，例如可使其穿入宿主細(xì)胞膜、從感染細(xì)胞中釋放、減少病毒被呼吸道黏液滅活等。故設(shè)計(jì)涎酸類似物競爭性抑制神經(jīng)氨酸酶活性，可望達(dá)到抗流感病毒效果，此即神經(jīng)氨酸酶抑制劑。在理論上，神經(jīng)氨酸酶抑制劑對于甲、乙型流感病毒均有效。扎那米韋(zanamivir)、奧塞米韋(奧司他韋、達(dá)菲)等均為涎酸類似物，能特異性地抑制甲、乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性;其中活性最強(qiáng)的是扎那米韋，起病后30～36h內(nèi)給予，能縮短流感病程1～2天，并減輕癥狀。若早期治療能更有效地減輕臨床病情，其避免發(fā)熱或退熱的有效率達(dá)95%。劑量及用法：扎那米韋口服無效，因其在呼吸道局部達(dá)不到治療濃度;必須呼吸道局部給藥才能達(dá)到治療效果，可使用“Diskhaler”的專用吸入器，經(jīng)口吸入，成人和≥12歲兒童，每次兩吸，每吸約5mg(10mg/次)，2次/d。奧塞米韋成人常用75mg，2次/d，連用5天。與金剛烷胺相比，神經(jīng)氨酸酶抑制劑誘導(dǎo)耐藥病毒產(chǎn)生的可能性較小，但扎那米韋已在體外證實(shí)有耐藥流感病毒出現(xiàn)。此外，利巴韋林(病毒唑)亦可用于人類甲、乙型流感病毒感染，給藥方式是小顆粒氣溶膠。但藥物療效的有限性和給藥方法的特殊性限制了它的利用。已有報(bào)道稱，緩慢靜脈滴注利巴韋林對于治療流感病毒相關(guān)的急性心肌炎有較好療效。

　　(3)其他抗病毒藥物：鼻內(nèi)給予大顆粒氣溶膠干擾素α，可抑制甲型流感病毒復(fù)制和減輕臨床癥狀;但可以出現(xiàn)明顯的局部毒性，限制了其應(yīng)用。正在研究雙特異性單克隆抗體，用于阻斷NP和宿主細(xì)胞蛋白之間的相互作用，可望能阻斷病毒的復(fù)制。

　　4.繼發(fā)性細(xì)菌感染的治療 根據(jù)送檢標(biāo)本(如痰液)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選擇有效的抗菌藥物。

　　流行性感冒食療方(僅供參考，具體需要詢問醫(yī)生)：

　　【風(fēng)寒感冒食療方】

　　癥狀為發(fā)熱惡寒，頭痛身寒，流涕等。��

　　生姜紅糖茶：生姜1片，紅糖適量，開水沖泡，代茶飲之。��

　　蔥白粥：糯米30克，生姜2片，搗爛，入連須蔥1節(jié)，加米醋1毫升，趁熱飲。

　　紫蘇粥：白米25克，常法煮粥，粥熟放蘇葉5克。

　　【風(fēng)熱感冒食療方】

　　癥狀為發(fā)熱，微惡風(fēng)寒，頭痛、咳嗽、咽痛、目赤。��

　　菊花茶：菊花5克，開水沖泡，代茶飲。��

　　桑菊豆豉飲：菊花5克，桑葉5克，豆豉3克，煎水飲。��

　　薄荷蘆根飲：蘆根30厘米、薄荷25克，煎水飲用。

　　白菜綠豆飲：白菜頭1個，洗凈切片，綠豆芽15克，煎水飲用。��

　　【風(fēng)濕感冒食療方】

　　癥狀為發(fā)熱、頭痛、頭暈、鼻塞、聲重、困倦乏力，納減欲吐。��

　　藿香飲：鮮藿香葉5克，砂糖適量，煎水飲。

　　從中醫(yī)角度，感冒可大體區(qū)分為風(fēng)熱感冒和風(fēng)寒感冒兩大類。盡管兩者癥狀相似，有一點(diǎn)卻可以區(qū)分，即風(fēng)熱感冒咽喉充血疼痛，風(fēng)寒感冒咽不痛而流清涕。明代醫(yī)學(xué)家張景岳鄭重提出：“此病之微甚，亦在乎治療遲早，故凡湯液，不可避晨夜，覺感須臾，即宜速治，易愈矣。”也就是說，服藥貴在盡早，稍有感覺不適，隨即服藥。風(fēng)熱者可選用中成藥感冒退熱沖劑、銀翹片、羚羊感冒膠囊、清熱靈沖劑等;風(fēng)寒者可選用午時(shí)茶沖劑、正柴胡沖劑、川芎茶調(diào)顆粒等，如疾病轉(zhuǎn)重應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院服用湯劑辨證治療。

　　(二)預(yù)后

　　流感病毒性肺炎因嚴(yán)重并發(fā)癥，出現(xiàn)心力衰竭或外周循環(huán)衰竭而死亡。